ADENOSINE DEAMINASE； ADA
RefSeq總結： 腺嘌呤核苷脫氨基酶把腺嘌呤核苷的水解催化成為次黃嘌呤核甙。 ADA缺陷造成嚴重的結合immunodeficiency的疾病（ SCID ）的一種形式，其中細胞的免疫性和immunoglobulins的減少造成的B和T lymphocytes的機能障礙
Wiginton et al。 （ 1986 ） 為人類ADA報告了*的序列和結構。 通過研究老鼠人肉體的細胞混合，Creagan et al。 （ 1973 ） 和Tischfield et al。 （ 1974 ） 顯示關于ADA的定位在染色體上是20。 基因臨床研究腺嘌呤核苷脫氨基酶和次黃嘌呤核甙triphosphatase提供證實部分的trisomy 20 cytogenetically （ Rudd et al.，1979年診斷）。 Valerio et al。 （ 1984 ） 在南方的hybridizations中與從一混合細胞面板的DNA使用一ADA cDNA查明來把基因分配到染色體20。 Mohandas et al。 （ 1984 ） 報告ADA和SAHH的基因在單獨的部分的20q上，被20q13.1分開?；蚺R床研究似乎把ADA基因排除出部分的20q （ 20q13.1 qter ）。通過對去除20q的病人的臨床研究，Petersen et al。 （ 1987 ） 對20q13.11分配ADA地點。 通過situ雜交肉體和pachytene的染色體的高分辨率傳播，Jhanwar et al。 （ 1989 ） 把ADA基因定位到20q12 q13.11。 Rothschild et al。 （ 1993 ） 識別和繪制地圖與ADA地點有關的新的dinucleotide重復多形性。 這些把ADA地點的PIC增加到0.89。
腺嘌呤核苷脫氨基酶不僅顯示多形性而且顯現缺陷。 ADA缺陷造成以損害的細胞的免疫性有B和T lymphocytes的機能障礙的一種形式的嚴重的結合immunodeficiency的疾病（ SCID ）和減少生產immunoglobulins。 SCID的多重形式存在； 參見瑞士的類型的agammaglobulinemia （ 202500 ，300400 ），核苷phosphorylase （ 164050 ，和transcobalamin II缺陷（ 275350 ） ）。 ADA缺陷就一半解釋autosomal隱性的SCID的情況。 在情況中的85到90%個中混亂是骨胳的損傷的嚴重的。主要包括細胞的免疫性，在2歲后之后的開端。 與ADA不完善SCID的在患者方面骨的變化建議ADA可能在至少一些報告的‘achondroplasia和瑞士類型agammaglobulinemia’（ 200900 的情況中是缺陷）。 Giblett et a l。 （ 1972 ） 描述在不同的2個家庭2個女孩損害的細胞的免疫性和缺席的紅的細胞腺嘌呤核苷脫氨基酶。 一個22個月大的孩子，，顯示反復的呼吸的感染和從誕生起，。 其它的3.5年大的孩子，在頭2年的生活中是據說正常的。呼吸的傳染從年齡24個月開始并且隨年齡進展達到嚴重的肺部不足30個月和hepatosplenomegaly。 *個孩子的父母與此相關，并且第二個孩子有由于一種主要的immunologic的缺陷1970年死去的一個姐妹。 發現兩雙的父母支持隱性的繼承一個中間的水平的紅的細胞ADA。 一個不同的等位基因在2個家庭有可能是出席的因為在*個家庭父母顯示關于50%個水平的ADA而它是在第二雙中正常的大約三分之二。
Hirschhorn et al。 （ 1980 ） 指向曾經在23 ADA不完善患者中的2個被報告并且被報告第三的neurologic變態顯示以紅的細胞灌輸的酶替換改進這些特性。 Rogers et al。 （ 2001 ） 評價認識，行為，而neurodevelopmental在11情況匹配的雙的患者中發揮作用ADA-SCID和非ADA不完善SCID，所有人曾經經歷骨精髓移植。 認識的能力在2個組之間不是在相當大的程度上不同的，而是帶有ADA-SCID的患者有在診斷和IQ的dATP若干水平之間的一種有意義的反轉相互關系。 行為的評估顯示帶有ADA-SCID的患者在所有領域上的pathologic范圍中發揮作用，而控制組的平均的得分在正常的限制之內。 在患者中的行為的損害ADA-SCID也隨著年齡的增長顯示一種有意義的積極相互關系。
Bortin和Rimm （ 1977 ） 在特色和結果上與SCID報告； 在25名患者中測試，在4 （ 16% ）被找到ADA的缺陷。 在考察得救骨精髓移植的SCID的18種情況時，Kenny和Hitzig （ 1979 ） 發現3有ADA缺陷。 Mitchell et al。 （ 1978 ） 發現deoxyadenosine和deoxyguanosine對T細胞是特別地有毒的而不是對于B細胞。 增加deoxycytidine或者dipyridamole防止deoxyribonucleoside毒性。 參見102710 和102720 為了腺嘌呤核苷脫氨基酶復雜的蛋白質的描述，被染色體上的地點分別地編碼6和2，boss et al。 （ 1981 ） 作出結論認定那一切ecto-5-prime nucleotidase缺陷對ADA的主要的缺陷是次要的。 Herbschleb-Voogt et al。 （ 1983 ） 顯示中的CRM-negativity a對ADA-deficiency SCID有耐心。 Wiginton et al。 （ 1983 ） 克隆人類ADA的cDNA序列。 從遺傳的ADA缺陷的情況的兩條B lymphoblast線包含不穩定的ADA蛋白質但是有3到4次正常的水平的ADA mRNA。 ADA和S adenosylhomocysteine hydrolase （ SAHH； 180960 ）已相關新陳代謝的功能。 在中SCID因為ADA缺陷，紅的細胞也顯示十分低的水平（少于控制中的2%個）的SAHH。 找到后面被2全盛時期deoxyadenine歸結于SAHH的自殺不起作用。 一個基因的染色體SAHH也被編碼20。
Shovlin et al。 （ 1993 ） 描述提出的2個姐妹中的ADA缺陷的一個成年人形式慢性的胸部疾病和重現細菌，病毒，和與類似于的HIV疾病的那些的實驗室表現型一道的fungal傳染，包括嚴重的CD4 lymphopenia。 他們兩個都是HIV負值。 這些是曾經以新的診斷主要的ADA缺陷被描述的zui老的患者。 一個婦女，老年的34年，曾經有從童年氣喘和重現的胸部傳染。 記錄從年齡揭示lymphopenia 20年。 她有普遍的病毒warts，重現口頭和鞘candidosis，而有dermatomal腰帶的2個事件。 姐妹，老年的35年，當她發展直到報告的時間而使脾切除術成為必要的自發的thrombocytopenic紫癜時，直到17歲而是健康的，7年來的azathioprine，和氫化潑尼松。 20歲她有氣喘，重現的胸部傳染，鞘和口頭的candidosis，普遍的病毒warts， 記錄從17歲顯示lymphopenia。 兩個姐妹有廣泛的肺臟破壞的臨床和radiologic的證明。 Shovlin et al。 （ 1994 ） 顯示姐妹是混合的雜合體： 在paternal等位基因中，有從2個Alu元素之間的同源的重新結合導致的一種刪除； 這等位基因預言一個無效的表現型。 在變異的等位基因中從母親的手中繼承，在一CpG dinucleotide方面的一C T過渡為了arginine-211改變密碼子，這在于接近活躍的站點的一種保存的序列，對于cysteine的那一切。 這變化以前在被認為來有部分的ADA缺陷的一個孩子中被Hirschhorn et al。觀察 （ 1990 ） ； 參見102700.0014 。 Shovlin et al。 （ 1994 ） 建議帶有部分的ADA缺陷的孩子的免疫的功能可能惡化時間。
Ozsahin et al。 （ 1997 ） 報告新陳代謝，immunologic，和帶有明顯的表現型的2個ADA不完善成年人的基因研究結果。 一個患者，39歲的婦女，曾經結合immunodeficiency。 她作為一個孩子時有頻繁的傳染，lymphopenia，和重現的肝炎但是在她第二和第三十年做比較好。 當時，她患上慢性的sinopulmonary傳染，包括結核病，和hepatobiliary疾病。 她死于的病毒的leukoencephalopathy 40年有選舉權。 ，帶有正常免疫的功能的健康28歲的人，在他的侄女死于SCID之后，第二個患者被識別。 兩名成年人的患者缺乏紅血球ADA活動但是僅僅適度地有提高deoxyadenosine核苷酸。 他們兩個都是missense變化的heteroallelic： 患者1，（ 102700.0016 ） G216R （和P126Q （小說）； 患者2，R101Q （ 102700.0003 ），和A215T （ 102700.0015 ）。 這些變化中的三個除去ADA活動，但是A215T把活動減少僅僅85%。 由于在exon的中間的一個單一的核苷酸變化7，A215T也看來似乎引起exon 7跳躍。 ADA缺陷是可對待的并且在具有非解釋的lymphopenia和免疫的缺陷的較老的患者中應該被考慮，后者可能也明顯autoimmunity或者非解釋hepatobiliary疾病。
在ADA缺陷中的酶缺陷在所有細胞中被表達，而因此關于酶，腺嘌呤核苷和2全盛時期deoxyadenosine的底層，在所有類型的細胞上積累。 Immunodeficiency是未成熟的lymphoid細胞的特殊的靈敏性的后果到這2個底層的有毒的結果。 此外，某種患者有可能因為ADA缺陷（ Hershfield和Mitchell，1995年的neurologic變態）。 不同于人類，不表達腺嘌呤核苷脫氨基酶的老鼠perinatally死去嚴重的hepatocellular惡化（ Migchielsen et al.，1995年； Wakamiya et al.，1995年）。 Bollinger et al。 （ 1996 ） 以ADA缺陷描述一個人類出生不滿一月嬰兒并且拖延hyperbilirubinemia在腺嘌呤核苷脫氨基酶替換療法的機構之后解決的肝炎。 經皮的肝臟活組織檢查顯示早期巨人細胞轉換，有擴大的起泡沫的hepatocytes和門戶和小裂片的eosinophilic滲透。 患者是gly74 val變化（ 102700.0025 和ala329 val變化（ 102700.0006 的一個混合的雜合體） ）。
在研究帶有‘部分’ADA缺陷的4名不相關的患者中，Hirschhorn et al。 （ 1983 ） 在他們中的3個找到在結構的地點的一種不同的變化的證明： 1）一種酸性，低活動，加熱易變變化； 2）一個基本原則，，加熱易變變化； 同時，3 ）一種比較正常的活動，加熱易變變化。 在第四個患者中，沒有在ADA的結構的地點的一種變化和一個規章的地點的一種變化的引人入勝的證明不能被排除。 這些孩子在紅的細胞中缺乏ADA但是在lymphoid細胞中保持可變的量的活動； 沒有任何有有意義的immunologic缺陷。 由于部分地不完善的家庭中的至少2個黑色和第三來自地中海盆，Hirschhorn et al。 （ 1983 ） 被吸引思索一個部分的ADA基因可能授與某種優勢對著諸如瘧疾的intraerythrocytic的寄生蟲。 Hirschhorn和Ellenbogen （ 1986 ） 找到在5名不相關的新的患者中5種不同的變化。 在5中，3被2 electrophoretically可區別的allozymes的存在或者被除一種electrophoretically反常的酶之外顯示一個‘無效’等位基因的家庭研究顯示是基因混合物。 在表面上被增加的西方印度人民族的表示加強或許部分的ADA缺陷可能有一種選擇性的優勢，因為許多諸如瘧疾和babesiosis的那些的intraerythrocytic的寄生蟲要求起源于主人的外生的嘌呤的思索，。 Hart et al。 （ 1986 ） 報告以前被Hirschhorn et al。報告的將軍類型的部分的腺嘌呤核苷脫氨基酶缺陷的一個例子 （ 1979 ） ，Daddona et al。 （ 1983 ） Hirschhorn和Ellenbogen （ 1986 ） ，；同時，在其他人中間。 他們的proband，一個班圖人說的Xhosa人，證明是一個基因混合物。 在南非被觀察的以前的情況曾經是被Jenkins et al。報告的一Kalahari San （ 'Bushman ' ） （ 1976 ） 。 Akeson et al。 （ 1987 ） 報告是一個基因混合物的一ADA不完善患者； 一個等位基因造成丙氨酸的一種氨基的酸變化到纈氨酸（ 102700.0006 ）和其它成為組氨酸（ 102700.0004 的從arginine一種改變）。 立刻來自一ADA不完善患者的細胞線，一個等位基因被找到造成一種丙氨酸到纈氨酸置換而其它等位基因被找到生產在其中的exon 4被接合的一mRNA （ 102700.0007 ）。 一些ADA cDNA兼容產品擴展主要的開始的5全盛時期開始站點，表明ADA轉錄的多重的開始站點。 進而，對從不同的細胞線的ADA cDNAs的分析發現包括或者是的intron或者是7排除exon的異常的RNA物種7。 這被解釋作為表明異常接合前mRNAs，與變化有關造成ADA缺陷。 Tzall et al。 （ 1989 ） 在ADA地點使至少9 RFLP識別和/或者具有特征和學習具有*的缺陷的17名患者的和具有部分的缺陷的10名患者的這些。 基因混合物在兩種類型的患者中間被識別，但是正如所預料的有，，減少的發生heterozygosity。 在正常的人口中被找到的兩附加的haplotypes以患者中的homozygous形式被識別。 Akeson et al。 （ 1989 ） 回顧置換在ADA中在ADA缺陷的情況下而找到。 從在屏蔽計劃的紐約國家newborn中的7名連續不斷地弄清楚的患者的14個染色體中被找到的7種不同的變化中，6被Hirschhorn et al。找到 （ 1990 ） 有包括CpG dinucleotides的變化。 7個孩子中的六個在加勒比海來自或者是一個有限的區域或者分享一種黑色的民族的背景，建議一種單一的變化通過一位創立人結果可能曾經起源于一個普通的祖先。 多重的新的變化被找到的事實建議部分的ADA缺陷已可能有一種選擇性的優勢。
大多數lymphocyte ADA作為紅的細胞ADA具有同樣的electrophoretic類型。 骨精髓或者胎兒的肝臟曾經用于移植目的。 輸血能導致收賄相對于主人疾病因為捐獻者lymphocytes。 然而，使用包裝的紅血球，受凍結和照耀影響除去lymphocytes，是有效的療法。 灌輸的正常的紅的細胞在均衡中自由地傳播腺嘌呤核苷。 他們包含的ADA降低血漿中的腺嘌呤核苷的水平。 混合的lymphocyte文化和phytohemagglutinin的lymphocyte計數升高和響應返回。 再Retransfusion是必要的所有的極少星期（ Hirschhorn，1976年）。 Markert et al。 （ 1987 ） 評價對ADA缺陷中的和嘌呤核苷phosphorylase缺陷中的療法的反應。 Hershfield et al。 （ 1987 ） 報告成功地使用聚乙烯乙二醇修改的ADA （ PEG ADA ）肌內地管理。 對聚乙烯乙二醇的Covalent配屬通過對產生一種免疫的反應是需要的的抗原提出的細胞看來似乎阻塞接觸蛋白質的表面上的站點，阻止從流通清除和處理，降級的酶的進攻和抗體的捆綁，。 Hershfield et al。 （ 1987 ） 在2個孩子中與使用PEG修改的牛的內部的ADA SCID因為ADA缺陷。 他們發現修改的酶在肌內的插入之后迅速被吸收并且在48到72個小時的血漿中一半生活。 每星期劑量能在2點鐘把血漿ADA活動保持到3次正常主題中的紅的細胞ADA的水平。 缺陷的主要的生物化學的后果幾乎*被翻轉。 在紅的細胞中，腺嘌呤核苷核苷酸增加和有毒的deoxyadenosine核苷酸減少到少于整個的腺嘌呤核苷酸中的0.5%個。 S adenosylhomocysteine hydrolase的活動，這被deoxyadenosine撤消，增加到和使精髓細胞成核在紅的細胞中正常。 全都不有毒的結果也不是hypersensitivity反應被觀察。 在每一患者的細胞免疫的功能的vitro試驗中顯示有記號的改進，與T lymphocytes的一個增加一道。 這方法可能在積累的其它繼承的新陳代謝的疾病中是有用的代謝物平衡血漿。 積累的氨基的酸和尿素周期新陳代謝的Gaucher疾病，Fabry疾病，核苷phosphorylase缺陷，和一些混亂代謝物平衡血漿是這治療的方法的候選人。 征集et al。 （ 1988 ） 報告從她的ADA缺陷直到年齡沒有發展麻煩3年的一個孩子。 帶有PEG修改的ADA的處理是有效的。 Hershfield （ 1995 ） 與PEG ADA總結處理的結果。 這處理為了缺乏一HLA相同骨精髓捐獻者的患者被表明但是處于HLA-haploidentical精髓移植的太高一種風險。 處理幾乎*糾正新陳代謝的變態，允許恢復免疫的功能的可變的程度在大多數情況下是足夠的保護以免受到機會主義的傳染。 帶有PEG ADA的死亡率比低haploidentical骨精髓移植。 Hershfield （ 1995 ） ，然而，每PEG ADA的患者費用大約在較老的患者中是‘十分高，’到對于一個幼兒年度的$100,000。
arg101 gln （ 102700.0003 ）。 所有與B細胞mRNA隔絕的兼容產品攜帶missense變化，帶有的等位基因接合的表明站點變化生產不穩定的mRNA。 在打擊對比中，在16歲被建立的一B細胞線表達正常的ADA中的50%個； ADA mRNA中的50%個有正常的序列，而50%有missense變化。 Genomic DNA包含missense變化而不是接合站點變化。 在活潑的肉體的mosaicism中在從在被獲得的外圍的血液細胞的genomic DNA中被顯示16年有選舉權，在中那少于一半DNA攜帶接合站點變化（ P少于0.002，vs原來的B細胞線）。 與mosaicism一致，有毒的代謝物deoxyATP的紅血球內容僅僅zui小限度地被提高。 肉體的mosaicism能已通過肉體的變化或者通過變化的站點的回復出現。 在中的選擇活潑因為ADA正常的hematopoietic細胞可能已在返回正常的健康中起一個作用，在療法不在時。
Abbott et al。 （ 1986 ） 提出老鼠的‘消耗’（ wst ）由在ADA的結構的基因方面一種變化造成的證明。 當在具有ADA缺陷的人類中發生時，浪費老鼠是immunodeficient，發展neurologic變態，而很快在斷奶之后死去。 這動物模型可能在研究基因療法時是有用的。 為了人類ADA使用一個retroviral矢量，Ferrari et al。 （ 1991 ） 來自ADA消極SCID受到影響的患者的transduced外圍的血液lymphocytes并且把他們注射到immunodeficient的老鼠中。 矢量transduced人類細胞的長期的生存在接收者動物中被顯示。 矢量引出的ADA的表達恢復免疫的功能，作為被人類immunoglobulin的存在被表明的和重建的動物的抗原具體T細胞。 實驗顯示那基因轉移對中的藥免疫的功能的發展是必要和足夠的并且治療的潛力活潑。
Bordignon et al。 （ 1995 ） 使用2個不同的retroviral矢量來把人類ADA微型基因活潑轉移到從經歷外生的酶替換療法的2名患者的骨精髓細胞和外圍的血液lymphocytes中前。 在2年的處理之后，表達的T和B lymphocytes，精髓細胞，和granulocytes的長期的生存轉移的ADA基因被顯示并且導致免疫的指令表的正常化和細胞和肱骨的免疫性的恢復。 在處理的停止之后，，起源于transduced外圍的血液lymphocytes，T lymphocytes被兩名患者中的精髓引出的T細胞進步地替換。 這些結果表明進入長的持久的祖先細胞的成功的基因轉移，生產一個功能的multilineage后裔。
Onodera et al。 （ 1998 ） 說明自從*個患者在1990年九月被治療，帶有ADA缺陷的10名患者曾經在基因療法臨床的試驗中被成為成員。 他們描述曾經收到對發展地修改的autologous T lymphocytes transduced進行周期性的灌輸而人類ADA cDNA包含retroviral矢量LASN的一個日本的患者（參見102700.0004 ）。 攜帶的外圍的血液lymphocytes的百分比transduced ADA基因自從第四種灌輸以來在12個月期間差10分20%點曾經仍然是。 在患者的循環的T細胞中的ADA酶活動，這在基因轉移之前僅僅邊際地被發現并且與增加的T lymphocyte計數和改進耐心免疫的功能有關，增加到與一個雜合的攜帶者個體的那些相比的水平。
Egashira et al。 （ 1998 ） 在situ雜交（ FISH ）分析中使用2顏色中間狀態熒光來評價進入中的外圍的血液lymphocytes的ADA基因的綜合的效率a對有耐心ADA缺陷收到基因療法。 他們為了lambda-genomic ADA和為了ADA-cDNA使用不同的顏色作為查明。 給的外圍的血液lymphocytes的數字一個transgene信號在順序的基因療法之后成長，而信號積極細胞的比例到達關于10%。 他們建議2顏色FISH能被用作有助于監控ADA基因療法的效率。
ANIMAL MODEL
Blackburn et al。 （ 1998 ） 報告使用2-舉行基因工程策略產生在人類中保持許多與ADA缺陷有關的特性的ADA不完善老鼠，包括一種結合的immunodeficiency。 lymphopenia由顯著的積累胸腺和脾中的2 deoxyadenosine和dATP陪伴，和同樣的機構中的S adenosylhomocysteine hydrolase的一有記號的禁止。 積累腺嘌呤核苷在所有薄紙中間是普遍的檢查。 ADA不完善的老鼠也展示嚴重的肺部不足，骨變態，和腎病理學。
ALLELIC VARIANT
. ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG101TRP ]
Akeson et al。 （ 1988 ） 總結在ADA缺陷情況中被識別的點變化。 他們來自5名不同的患者，證明是一個混合的雜合體的每。 由于把CGT變化成為CAT （ Akeson et al.，1988年GM2606被找到有到TGG把arg101變化成為從把CGG一種變化還有置換他的加以為了arg211 （ 102700.0004 導致的trp ） ）。 Arredondo-Vega et al。 （ 1990 ） 從ADA不完善B細胞線GM2606曾經被建立的患者的學習T細胞。 他們發現arg101 trp變化能在IL2依賴T細胞中作為一種穩定而活躍的酶有選擇地被表達。 從其它帶有arg211his變化的患者的有教養的T細胞沒有表達有意義的ADA活動，a對一arg101 gln變化有耐心而某種從的B細胞線曾經被找到表達正常的ADA活動。 Arredondo-Vega et al。 （ 1990 ） 思索arg101可能在確定通過T細胞中的IL2是負值控制之下的一個朊酶的退化ADA的一個站點，而是variably的在B細胞中表達。
. ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG101GLN ]
在從一個immunodeficient的患者的細胞線GM1715中，Bonthron et al。 （ 1985 ） 找到在密碼子方面一點變化ADA中的101 （ CGG CAG ）個； 這變化預言成為谷酰胺的從arginine一種氨基的酸改變。 變化顯然，因為否則酶的預言的主要的結構是*正常的對基因中的功能損失負責。 顯示密碼子中的2種不同的變化導致ADA缺陷的101表明這氨基的酸位置對穩定和/或者活動是關鍵的。 在GM2756中，Akeson et al。 （ 1987 ） 顯示2個不同的變異等位基因： 一是對gln （如同GM1715 ）的arg101； 其它是對val （ 102700.0006 的ala329 ）。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG211HIS ]
Akeson et al。 （ 1988 ） 找到這在細胞線GM2606方面變化和Akeson et al。 （ 1987 ） 在細胞線GM2756中找到它。
在對腺嘌呤核苷脫氨基酶缺陷有耐心男性的5歲的日本人中，Onodera et al。 （ 1998 ） 通過在密碼子的組氨酸識別在ADA基因方面一種632G-A過渡，在替代中導致arginine剩余物211。 患者一直收到對攜帶transduced ADA基因的發展地修改的autologous T lymphocytes進行周期性的灌輸。 在患者的循環的T細胞中的ADA酶活動，這在基因轉移之前僅僅邊際地被發現，增加到與一個雜合體攜帶者的那些相比的水平，而與增加的T lymphocyte計數和改進耐心免疫的功能有關。
. ADA DEFICIENCY [ ADA，LEU304ARG ]
在從一個基因混合物的細胞線GM2471中，Valerio et al。 （ 1986 ） 顯示2種點變化： arg和leu304的lys80 arg。 后一產生于在核苷酸方面一T G變化并且被顯示以便造成在研究中不起作用的ADA 1006 vitro中的表達兼容產品mutagenized。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ALA329VAL ]
在細胞線GM2756中，Akeson et al。 （ 1987 ） 顯示2個不同的變異等位基因： 一是對gln （ 102700.0003 的arg101 ）； 其它是對val的ala329。 細胞線GM282被找到為了從在基礎的一C T過渡導致的alanine-329有一個置換纈氨酸1081。 Markert et al。 （ 1989 ） 在位置也識別一點變化腺嘌呤核苷脫氨基酶cDNA中的1081個，在位置造成一種丙氨酸纈氨酸置換蛋白質序列中的329個。 因為變化建立一個新的巴厘島限制站點，南方的分析被用來為了這變化的頻率屏蔽。 它在22個等位基因中的7個以知道或者懷疑的點變化被找到并且與3明顯的ADA haplotypes有關。 Hirschhorn et al。 （ 1992 ） 發現5種missense變化解釋45個‘ADA負值’染色體之一學習。 ala329 val變化zui頻繁，在對于變化和1人homozygous雜合的4個人中為了它被找到。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ALA39VAL ]
Akeson et al。 （ 1987 ，1988 ）發現細胞線GM282是一個基因混合物。 一個等位基因有一ala39 val變化（ 102700.0006 ）； 其它等位基因有在3全盛時期從加以到G一點變化A接合intron的站點3 （ 102700.0017 ），在exon的從成熟的mRNA刪除中導致4。
ADA DEFICIENCY [ ADA，3.25 KB DEL，ALU-RELATED ]
Berkvens et al。 （ 1987 ） 發現在具有ADA缺陷的一個幼兒中橫越ADA發起人和*exon的3.2 kb刪除。 父母同宗，而幼兒是刪除的homozygous。 Markert et al。 （ 1987 ） 報告在方面一種明顯的刪除變化a對有在ADA基因的5全盛時期末端方面一種主要的結構的變更的ADA缺陷和SCID有耐心。 患者在他的lymphocytes，沒有可發現的ADA mRNA，中通過北方的RNA分析沒有ADA酶活動和通過南方的DNA分析的在ADA基因的*exon的該地區中一種刪除。 Markert et al。 （ 1988 ） 定義刪除的的邊界和缺陷的機制，即，Alu家庭的2種重復的DNA序列之間的同源的重新結合，在一刪除中導致ADA發起人和*exon。 vitro的直接的序列擴大DNA，Berkvens et al。 （ 1990 ） 顯示在他們的患者中3,250 bp刪除在2直接的AluI重復的左邊武器之內因為重新結合。 他們指出變化與相同在被Markert et al。報告的不相關的患者中 （ 1988 ） 。 既不是比利時人家庭的家系也不是一種比較haplotype數據建議美國人和比利時人患者之間的一種關系。
ADA DEFICIENCY [ ADA，PRO297GLN ]
在中部分地從Santo Domingo的ADA不完善孩子，Hirschhorn et al。 （ 1989 ） 顯示通過在密碼子的一種谷酰胺剩余物導致替代的一C A transversion一個脯氨酸297。 由于這變化在exon中產生一個新的識別站點酶AluI的genomic DNA中的10個，Hirschhorn et al。 （ 1989 ） 能使用南方的弄污分析來建立這孩子是變化的homozygous，以及同樣的變化在另一個患者中是出席的。 點變化導致酶的熱lability。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG76TRP ]
在細胞中排列GM5816，GM6200和GM7103，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 在核苷酸找到一C T過渡226在把arginine-76一種變化成為色氨酸中導致。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG149GLN ]
在細胞線GM6143A中，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 為了在氨基的酸的arginine找到一個置換谷酰胺149從在核苷酸的一G A過渡導致446。
ADA DEFICIENCY [ ADA，PRO274LEU ]
在細胞線GM5816中，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 為了從在核苷酸的一C T過渡導致的proline-274找到一個置換白氨酸821。
ADA DEFICIENCY [ ADA，LEU107PRO ]
在GM7103和GM4396中，來自混合物雜合的患者的兩個細胞線，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 為了在氨基的酸的白氨酸找到一個置換脯氨酸107從核苷酸中的在exon中一T C過渡導致320 4。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG211CYS ]
在細胞線GM4396中，從一個混合物雜合的患者，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 為了在氨基的酸的arginine找到置換cysteine 211從核苷酸的一C T過渡導致631。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ALA215THR ]
在細胞線GM2294中，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 為了核苷酸在exon中的一G A過渡找到homozygosity 643 7在alanine215蘇氨酸的一種變化中導致。
ADA DEFICIENCY [ ADA，GLY216ARG ]
在中a對十分嚴重的結合immunodeficiency有耐心，Hirschhorn et al。 （ 1991 ） 識別把G-646一種過渡成為在一CG dinucleotide的A，在密碼子預言一個甘氨酸arginine置換ADA蛋白質中的216個。 患者是homozygous，從賓夕法尼亞東部的同宗的Amish父母的產物。 襲擊癥狀在從對抗生素不響應的肺炎的呼吸的悲痛有選舉權的3天。 在9名患者中，這個在初始的2年的療法期間有對有毒的代謝物deoxyATP和一種比較貧窮的immunologic反應進行zui高的集中聚乙烯乙二醇腺嘌呤核苷脫氨基酶。 用于同樣的變化的Heterozygosity在21名附加的患者中的2個與ADA-SCID被找到。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG156CYS ]
在帶有對據報道對被重復部分的交換注入（ Polmar et al，。提供的酶療法的有限的形式作出反應是不尋常的的SCID的2名患者中 1976 ； Dyminski et al.，1979年），Hirschhorn （ 1992 ） 找到兩種新的missense變化，arg156 cys和ser291 leu （ 102700.0019 ）。 這些的*在細胞線GM2471中被找到并且在密碼子代表一CGC TGC過渡156。
ADENOSINE DEAMINASE 2 ALLOZYME [ ADA，ASP8ASN ]
ADA*2
Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 為了ADA的普通的electrophoretic變量確定分子的基礎，ADA2 allozyme，這codominantly被繼承的更多基本原則electrophoretic的變量通常的ADA1 allozyme。 變量在所有人口中已被找到紅血球中的僅僅zui小限度地減少的酶活動學習和中的結果。 ADA2 allozyme的基因頻率在西方的人口中被估計作為0.06，低在非洲人血統的個體中間，和在東南亞的人口中高。 Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 發現ADA*2等位基因在核苷酸包含一G A過渡22 （從ATG開始者蛋氨酸計算）為了在密碼子的aspartic酸導致置換asparagine 8。 介紹進入進入猴子腎（ COS ）細胞的一ADA1 cDNA和transfection的核苷酸置換確認變化導致一種酶的表達帶有自然地發生的ADA2 allozyme的comigrated。 核苷酸置換在至少2種不同的基因背景上被找到，1個關于Ashkenazi猶太的祖先中的的和從猶他的一個大的摩門教信徒家系的1，建議變化的獨立的復發。 與獨立的復發一致，G A過渡位于受變化的一種高的頻率影響的類型的一CpG dinucleotide。 Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 也找到富有重復的DNA序列的十分大的*種intron中的可能的intragenic crossover。
在2個意大利組的autistic孩子中，Bottini et al。 （ 2001 ） 找到比這低的活動asn等位基因的一種在相當大的程度上較高的頻率被控制住。 他們建議這ADA活動的遺傳型依賴減少可能是我向思考的發展的一個風險因素。
ADA DEFICIENCY [ ADA，IVS2DS，G A，+1 ]
Arredondo-Vega et al。 （ 1994 ） 在sibs中使對ADA缺陷負責的變化具有特征在臨床的表現型中打擊不同。 剩余的ADA活動在1 sib的有教養的T細胞，成纖維細胞，和B lymphoblasts中是可發現的而不是在其它的細胞中。 ADA mRNA通過兩名患者的細胞中的北方的分析是不可發現的。 兩sibs被找到是接合缺陷的下列的小說的混合的雜合體： （1） 5全盛時期的+1位置的一G A置換接合IVS2的站點，而（ 2 ）一個聯合體17 bp重新分類3全盛時期接合IVS8的站點，這將一連串7個嘌呤插入polypyrimidine地域并且改變exon的閱讀框架9 （ 102700.0023 ）。 異常的前mRNA接合帶有起因于的早熟的翻譯停止密碼子的PCR擴大的ADA cDNA兼容產品被識別，這與這些變化一致。 然而，患者細胞來自兩個都的T細胞的和來自成纖維細胞和的一些cDNA兼容產品在兩正常地被接合exon 2/3和8/9種接合。 一種正常的編碼序列為了從兩sibs的兼容產品文件。 研究結果被解釋作為表明正常的前mRNA接合的一個低的水平可能不論變化5全盛時期的不變量*個核苷酸發生接合捐獻者序列，以及接合這樣的效率的區別可能2 sibs中的剩余的ADA活動，免疫的機能障礙，和臨床的嚴重程度地解釋區別。 這2個姐妹被Umetsu et al。報告 （ 1994 ） 。 首先被提出的第二出生孩子有在年齡旺盛4個月的嚴重傳染和未能夠； 對SCID和ADA缺陷的診斷在年齡被做孩子為了Pseudomonas膿毒病和Pneumocystis肺炎被送入醫院治療的9個月。 她健康39月的姐妹然后測試和找到是不完善的ADA。 她有一段平凡的歷史，在年齡包括正常的發展（第97 percentile ）的重量和簡單的水痘腰帶6個月。 雖然她是lymphopenic，抗體生產，延遲hypersensitivity，而在vitro T細胞功能中是完整的。 她在6到7個月的一時期期間成為更多lymphopenic和發展堅持的上面呼吸的傳染。 與她的姐妹一同，然后她被酶替換利用聚乙烯乙二醇（ PEG ） ADA處理。
ADA DEFICIENCY [ ADA，IVS1DS，G C，+1 ]
Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 發現當診斷ADA缺陷（ GM2445和GM1715 ）時被建立的成纖維細胞和B細胞線是在捐獻者的一種新近識別的接合站點變化（ +1 GT CT transversion ）的heteroallelic在IVS1中對于exon中的以前描述的arg101 gln missense變化接合站點4 （ 102700.0003 ）。 當患者是有選舉權16年時早些時候描述，時間，變化從B細胞曾經消失而不是曾經經歷從ADA缺陷自發的恢復從成纖維細胞和患者。
BCR： LocusID：613
綜述
RefSeq 總結：染色體22和9種產品之間的A交互的改變位置費城染色體，這經常在患者中被找到慢性的骨髓內產生的leukemia。 這改變位置的染色體22個斷點位于BCR基因內部。 改變位置生產被從BCR和ABL的序列編碼的一種熔解蛋白質，染色體9個斷點的基因。 雖然BCR-ABL熔解蛋白質廣泛地已被學習，正常的BCR基因產品的功能不是清楚的。 蛋白質有絲氨酸與蘇氨酸激酶活動并且是p21rac的一種GTPase激活的蛋白質。
Proteome 總結：p21rac的GTPase激活的蛋白質； 絲氨酸與蘇氨酸激酶
慢性的myeloid leukemia基本地是一種基因混亂，專門一個個體的細胞基因混亂，這有諸如輻射和化學制品（ e.g，。的環境的原因 苯）暴露（ 雅各，1989年）。 Fitzgerald （ 1976 ） 被描述在其中一個人和他3個孩子中的的2個有費城的染色體t（11;22）（q25;q13 ）的一個家庭。 他們沒有leukemia或者其它hematologic混亂被Fitzgerald想與有關的事實發現插入22在CML中對那一切是遠中的的染色體。 在這些情況下，它在q12 q13接口，而在費城染色體中它在q11 q12帶接口。 這樣22q12帶可能包含與正常（和反常）的myeloid擴散有關系的關鍵的基因材料。 慢性的myeloid leukemia （帶有其丟失的長的胳臂的部分的一G組染色體）的費城染色體在1960年被Nowell和Hungerford找到。 它被假定是一個刪除的染色體21，與綜合癥（ 190685 在中是trisomic的那一切同樣的染色體）。 在中的提高的堿性的磷酸酶活動綜合癥和在CML中壓下活動被認為與這解釋一致。 （ It費城染色體被呼叫，因為它被認為有用以便遵循hemoglobinologists的實踐并且以發現）的城市的名字為異常染色體命名。 使用被‘結合’方法提供的改進的定義，Rowley （ 1973 ） 顯示事實上到另一個染色體上而有遠中的部分的染色體的一個改變位置22 （ 21 ），通常9q。 法院布朗和玩具娃娃（ 1965 ） 跟隨超過14,000名患者在處理中照射在1935年和1954年之間在英國診所使脊椎炎骨頭長合。 費城染色體積極CML的一種高的頻率被找到。 這是一個chromosomal變化（具體的改變位置）的一個例子是除電離輻射之外可能包括病毒的傳染和化學藥品的各種各樣的‘原因’的普通的oncogenetic機制。
Klein et al。 （ 1982 ） 顯示Abelson oncogene （ ABL； 189980 ）在費城染色體的形成中從染色體到染色體被轉移9 22。 這表明改變位置是交互的并且為了產生CML中的ABL基因建議一個角色。 不僅是從9q到22被轉移的ABL oncogene而且（ 190040 ）自從它被位于對建立費城染色體（ 天鵝et al.，1982年的斷點遠中，SIS oncogene （從22到9大概地被轉移）。 所的什么與帶有改變位置的不同的22q-Philadelphia染色體有關到其它染色體？ 大約18不同的那些被Mitman和Levan （ 1978 ）找到。 所有這些其它染色體把oncogenes貢獻到22q-chromosome嗎？ 接收者染色體SIS的改變位置在通常的CML中起某種作用，而變量形成嗎？ 這些是基因重新分類被Klein （ 1983 ）提出誰也問的問題，，將進化的過程朝著從主人控制的增加的獨立領導腫瘤細胞，通常被稱作腫瘤行進，傾銷依賴于通過順序地激活多重的oncogenes嗎？
Prakash和Yunis （ 1984 ） 把斷點定位在CML中到subbands 22q11.21和9q34.1。 雖然的染色體中的斷點的位置9十分可變，22在呼叫‘斷點集群地區’的bcr的一個區域上被集群的染色體的斷點。 Shtivelman et al。 （ 1985 ） 將bcr稱作一個基因到和說明ABL oncogene被轉移‘染色體的bcr基因22’。 他們發現8 kb RNA藥是2個基因的一個熔化的抄本CML。 熔化的蛋白質大概地與惡性的過程有關。 蛋白質在其氨基的終點有bcr信息并且保持大多數但是并非所有正常的abl蛋白質序列。 由于五月9日的斷點是對ABL的多達30或者40 kb 5全盛時期，一個大的量必須在熔解過程中是‘有圈’。 熔解蛋白質有酷氨酸激酶活動。
Lillicrap和Sterndale （ 1984 ） 報告在同源的第4個成員中3連續的代中的CML的3種情況myeloproliferative混亂。
帶有尖銳的lymphocytic leukemia （ ALL；的患者中的大約10%個 參見159555 ）有從那一切難以區別的改變位置t（9;22）（q34;q11 ） CML。 Erikson et al。 （ 1986 ） ，然而，在bcr地區不是被包括的ALL人的5種這樣情況中的3個找到，以及22q11個染色體斷點對bcr地區是zui接近（ 5全盛時期）的。 進而，bcr和c-abl抄本具有攜帶t（9;22 ）改變位置的一ALL線中的正常的大小。 和進入22q11的Burkitt淋巴瘤秋天的t（8;22 ）并且t（9;22 ） CML，尖銳的lymphocytic leukemia的t（9;22 ），的斷點是cytologically難以區別的。 situ雜交中的chromosomal，然而，他們能被區別（ Emanuel et al.，1984年； Erikson et al.，1986年）。 對于這經驗，鷹頭獅身帶有翅膀怪獸et al。 （ 1986 ） 增加關于t（11;22 ）的觀察，憲法和與腫瘤相關（參見133450 ）。 在CML的混合基因中，bcr貢獻是對abl貢獻的5全盛時期。 在創造基因中，接合能橫跨一個間隔和100 kb發生一樣巨大。 bcr / abl混合基因的產品是210 kD蛋白質。 它被建議混合基因和其產品蛋白質是的PHL。 Verhest和（ 1983 ） 在十分重要的thrombocytopenia的一種情況中找到費城染色體。 Ganesan et al。 （ 1986 ） 發現BCR基因在費城染色體消極CML的7種情況方面被重新整理。 在5種情況hematologic研究結果中是難以區別的于患者的那些費城染色體。 Mes-Masson et al。 （ 1986 ） 孤立重復為了混合蛋白質定義*的編碼地區的cDNA兼容產品用ABL和BCR基因產生。 Hariharan和亞當斯（ 1987 ） 孤立集體地橫越整個的BCR編碼地區的cDNA兼容產品。 核苷酸序列表明BCR多肽包括1,271種氨基的酸的剩余物。 Stam et al。 （ 1987 ） 顯示染色體上的正常的基因9和22編碼160,000 Da phosphoprotein有關的22染色體之間的改變位置中的斷點叢群地區絲氨酸或者蘇氨酸激酶活動。 的PHL，這基因朝著染色體的著絲點是其5全盛時期末端的定向的22。 由于CML改變位置，3主要PHL exons在染色體上被移去并且仍然是22。 PHL和ABL基因在一個頭中被熔化對于跟蹤方式。
為了確定P210（bcr / abl ）混合蛋白質是否能引起leukemia，Daley et al。 （ 1990 ） 傳染murine骨精髓并且把骨精髓移植成為照射的syngeneic接收者一個retrovirus編碼這蛋白質。 移植接收者發展若干種hematologic惡意，顯著在中間myeloproliferative密切類似于人類慢性的骨髓內產生的leukemia的慢性的階段的綜合癥。 從有病的老鼠的腫瘤薄紙庇護provirus編碼P210（bcr / abl ）。 Heisterkamp et al。 （ 1990 ） 滿足Koch前提關于leukemia為了一bcr / abl p190顯示老鼠transgenic中的leukemia建造在尖銳的lymphoblastic leukemia中被找到的類型。 Tkachuk et al。 （ 1990 ） 在situ雜交（ FISH ）中使用2顏色熒光來發現在從6名患者的單獨的血液和骨精髓細胞中BCR-ABL熔解從BCR和ABL （ 189980 基因的部分的查明）。 熔解事件在所有抽樣中被發現分析，3 cytogenetically Ph（1 ）負值。 Ph（1 ）負值抽樣之一也是PCR負值。
BCR基因是用于產生慢性的myeloid leukemia和尖銳的lymphocytic leukemia （ Groffen et al，。中被找到的費城染色體改變位置的2種選擇形式的斷點的站點 1984 ； Shtivelman et al.，1985年； Hermans et al.，1987年）。 這些把BCR的預備的斷點結合不同的exon放置為位于染色體的ABL基因的exons的一個普通的子集9。 這在2種預備的chimeric oncogene產品中的熔解結果稱為p210（BCR-ABL ）和p185（BCR-ABL ）。 激活ABL酷氨酸激酶活動為chimeric oncogene的oncogenic的潛力所需要。 在BCR的*exon之內的序列看來似乎對這激活是十分重要的并且通過直接的物理的捆綁有可能工作到ABL的激酶規章的領域。 正常的細胞的BCR基因編碼與一個絲氨酸與蘇氨酸激酶活動有關的160 kD phosphoprotein。 Maru和Witte （ 1991 ） 顯示BCR的*exon把一個新奇的絲氨酸與蘇氨酸激酶活動編碼。
Haas et al。 （ 1992 ） 在費城染色體積極leukemia的情況下通過使用顯示一‘起源的父母’偏見*的具體的染色體帶多形性。 他們顯示的轉移的染色體9總關于paternal起源，而的轉移的染色體22從母親的拷貝中專門被引出。 對paternal等位基因的優惠的保持在諸如Wilms腫瘤（ 194070 ，rhabdomyosarcoma （ 268210 ，osteosarcoma，和retinoblastoma （ 180200 的零星的腫瘤中已被找到） ） ）。 找到paternally引出的染色體在Ph-translocation中的優惠的參與9和母親地引出的染色體22強烈表明有關的chromosomal地區被留下烙印。 Feinberg （ 1993 ） 回顧癌癥中的優惠的父母的allelic變更的11個例子。 Fioretos et al。 （ 1994 ） 不能為了留下烙印人類BCR基因的genomic找到證明。 他們在BCR exon的編碼地區中識別一個BamHI多形性1和通過RT-PCR化驗顯示兩個BCR等位基因在正常的人的外圍的血液細胞中被表達。 進而，Litz和Copenhaver （ 1994 ） 在BCR基因中使用PvuII和MaeII限制站點多形性來學習費城染色體積極CML的3種情況。 在所有3種情況下，重新整理的等位基因在起源中是paternal。 Melo et al。 （ 1994 ） 不能找到父母的證明留下烙印ABL基因和引用看來似乎排除留下烙印并且建議的證明BCR基因事實上有，，BCR-ABL熔解基因的形成中的母親的BCR或者paternal ABL等位基因的沒有優惠的介入。 Melo et al。 （ 1995 ） 更進一步回顧證明他們作為表明解釋在轉移的ABL基因的起源中沒有父母的偏見和留下烙印CML中的ABL的genomic的沒有證明。 另一方面，Haas （ 1995 ） 爭辯它仍然仍然是可能ABL和BCR被留下烙印。
正常的BCR基因占有染色體上的大約135 kb的一個地區22。 它被表達作為4.5-和6.7 kb的mRNAs，這顯然為了同樣細胞質160 kD蛋白質予以編碼，而包含23 exons還有翼側包圍*exon的一種不尋常的倒轉重復。 據報道，BCR蛋白質包含一個*的絲氨酸與蘇氨酸激酶活動和在起為了p21（rac ） （ Diekmann et al.，1991年激活蛋白質的一GTPase的作用的其*exon和一個C-terminal領域方面被編碼的至少兩個SH2捆綁站點）； 參見rac絲氨酸與蘇氨酸蛋白質激酶（ 164730 ）。 Chissoe et al。 （ 1995 ） 序列*的BCR基因和大于人類ABL基因中的80%個，這是兩個都包括與超過慢性的骨髓內產生的leukemia中的90%個有關的t（9;22 ）改變位置（費城染色體），25到30%個關于成年人中的的和童年中的尖銳的lymphoblastic leukemia的2到10%個，和尖銳的骨髓內產生leukemia的稀有情況。 比較基因其cDNA序列首先揭示23 BCR exons和推定的預備的BCR的位置和第二exons。 根據4的序列以前新近學習其他的若干的費城染色體改變位置和一份回顧序列斷點，Chissoe et al。 （ 1995 ） 不能辯明一致的斷點特性。 費城染色體改變位置的不清楚切割的機制是明顯的。
為了阻礙BCR與ABL功能，Lim et al。 （ 2000 ） 通過把SHP1 （ 604630 的催化的領域熔化到c-ABL和BCR與ABL的RIN1，一建立的捆綁合作者和底層的ABL捆綁領域建立一個*的酷氨酸磷酸酶）。 這熔解建造固定到細胞中的BCR與ABL并且起一個活躍的磷酸酶的作用。 它有效地壓制BCR與ABL起由轉換成纖維細胞細胞中的減少判斷的作用，hematopoietic細胞線的增長因素獨立，和主要的骨精髓細胞的擴散。 此外，一個murine模型系統中的BCR與ABL的leukemogenic財產被coexpression熔解阻塞建造。 的表達建造也翻轉一個人類leukemia引出的細胞線的轉變的表現型。 這些結果看來似乎有leukemia治療學的直接含義將通過使用適當地被設計的護衛隊與禁止者異常的信號轉換阻塞在其它病理學中并且建議一種方法。
因為酷氨酸激酶活動對BCR-ABL的轉變的功能是十分重要的，Druker et al。 （ 2001 ） 闡明激酶的一個禁止者可能是CML的一種有效的處理。 他們發現一個酷氨酸激酶禁止者（ STI571 ）在患者中確實充分被容忍并且有有意義的antileukemic活動帶有標準的化療的處理曾經失敗的CML。 這經驗在一種人類癌癥中顯示基于具體的分子變態的反癌癥藥物的發展的潛力。
Druker et al。 （ 2001 ） 發現同樣的BCR-ABL酷氨酸激酶禁止者CML的爆炸危機地和費城染色體積極尖銳的lymphoblastic leukemia地充分被容忍并且有充實的活動。 反應在ALL組不令人滿意。 Goldman和Melo （ 2001 ） 被討論激酶禁止者的可能的角色關于其它CML的療法的形式。 Goldman和Melo （ 2001 ） 也說明STI571的行動的可能的方式。
Laurent et al。 （ 2001 ） 單獨地回顧BCR的角色，以及當與正常和leukemic的pathophysiology中的ABL （ 189980 加入）。
與慢性的myeloid leukemia中的Abl酷氨酸激酶禁止者STI-571的臨床的研究顯示許多帶有階段疾病的患者zui初作出反應但是然后復發。 通過生物化學和分子的分析臨床的材料，Gorre et al。 （ 2001 ） 發現藥物抵抗與BCR-ABL的反應有關發信號在所有情況方面轉換檢查。 在9名患者中的6個中，抵抗與在為形式所知道的Abl激酶領域的一種蘇氨酸剩余物中用藥物一個單一的氨基的酸的置換有關一個關鍵的氫合同。 這置換帶有異白氨酸的蘇氨酸足夠在一種重建實驗中授與STI-571抵抗。 在3名患者中，抵抗與進步的BCR-ABL基因擴大有關。 Gorre et al。 （ 2001 ） 作出結論認定他們的研究提供發展地復雜的癌癥保持關于一個初始的oncogenic事件的依賴并且為了識別STI-571抵抗的禁止者建議一種策略的證明。
當費城染色體積極慢性的myeloid leukemia-blast危機細胞線BV173被注射到SCID老鼠中在leukemia患者結果中時，密切類似于所看見的那一切的一種疾病過程。 例如，BCR-ABL抄本在骨精髓，脾，外圍的血液，肝臟，和肺臟中是可發現的。 Skorski et al。 （ 1994 ） 找到那leukemic老鼠的全身的處理26 mer BCR-ABL反感覺oligodeoxynucleotide引起的leukemic細胞的消失和BCR-ABL mRNA的一次有記號的減少穿老鼠薄紙。 用一BCR-ABL感覺oligodeoxynucleotide或者6基于不匹配的反感覺oligodeoxynucleotide治療的未處理的老鼠死亡在leukemia細胞插入之后8到13個星期； 在有記號的對比中，用BCR-ABL反感覺oligodeoxynucleotide治療的老鼠死于在插入leukemic細胞之后leukemia 18到23個星期。 研究結果被解釋作為在基于瞄準一個腫瘤具體基因的反感覺oligodeoxynucleotides的一種反癌癥療法的活潑的效能中表明。
癌癥被認為起因于建立不可逆轉的惡意的多重的基因事件。 一種不同的機制可能在被一個chromosomal改變位置開始的一定的leukemias中是出席的。 Huettner et al。 （ 2000 ） 采取一種新的方法來確定消融基因變態是否對回復是足夠的。 他們產生BCR-ABL引起的leukemia的一個有條件的transgenic模型。 ，，熔解基因的產品的zui普通的形式p210 BCR ABL1在超過患者中的90%個和在被找到慢性的骨髓內產生的leukemia到成年人的患者中的15%個novo尖銳的lymphoblastic leukemia。 建立一個有用的transgenic模型當oncogene在embryogenesis期間通過減少的外顯率，或者通過長的等待時間表達時，努力曾經被早期的殺傷力防止，。 Huettner et al。 （ 2000 ） 通過p190 BCR ABL1 （ Caslanos et al.，1997年使用‘敲擊在中’方法引起leukemia ）。 所有動物的框架，和*免除在一段可接受的時間之內被發展的致死的leukemia被壓制BCR ABL1表達取得，甚至在歸納和回復的多重回合之后。 結果顯示那一切BCR ABL1對歸納和維護leukemia是需要的。 研究結果建議如果在次要的變化被獲取之前，基因變態廢除或者被壓制，*和持久的免除能被取得。 結果有直接瞄準leukemia oncogenes的療法的含義，而一個有關的例子是使用BCR ABL1具體酷氨酸激酶禁止者。
Tanabe et al。 （ 2000 ） 設計專門瞄準BCR-ABL的接合序列的一ribozyme和顯示它專門切開BCR-ABL mRNA，CML細胞的感應的apoptosis。 Tanabe et al。 （ 2000 ） 在中測試這技術由嵌入為了人類tRNA順流地編碼maxizyme的基因活潑基因。 他們為了leukemic細胞中的maxizyme的表達使用一個retroviral系統。 一行CML細胞是transduced在其中maxizyme序列被刪除的一個控制矢量或者maxizyme-encoding矢量。 然后他們把2注射到NOD SCID老鼠的尾巴靜脈中x 10（6 ） transduced細胞。 帶有控制矢量的動物transduced在6點和13個點星期之間死去后來預定要傳播leukemia。 用BCR-ABL ribozyme治療的動物在在接種疫苗之后8種動物8個星期中全都得救，沒有leukemia的證明。 Tanabe et al。 （ 2000 ） 說明當它將大概地減少發生通過減少在中污染CML細胞的tumorigenicity予以復發時，在被autologous移植對待的CML的情況下他們的maxizyme能對清除骨精髓有用，移植。
